지방세포의 생성에 영향을 미치는 핵심단백질 발견

지방세포는 두 단계를 거쳐 생성된다. 즉, 줄기세포가 먼저 지방전구세포(pre-adipocytes)로 된 다음, 지방전구세포가 완전한 지방세포(adipocytes)로 성숙하게 된다. 미국 코넬대학의 과학자들은 Cell Metabolism 6월 3일호에 실린 논문에서, 지방세포의 생성에 필수적인 두 개의 단백질을 발견하였다고 발표하였다.

이번에 발표된 연구는 지방세포의 생성단계 중 두 번째 단계를 대상으로 하고 있다. 연구진에 의하면, 지방세포의 발달과정 중 두 번째 단계에서, 지방전구세포의 형질내세망(ER)은 저수준의 스트레스를 경험하게 된다고 한다. 이 스트레스는 잘못 폴딩되거나(misfolded) 폴딩되지 않은(unfolded) 단백질이 ER내에 축적됨으로써 발생하는데, 지방전구세포가 성숙한 지방세포로 발달하는 데 매우 중요한 영향을 미친다고 한다.

연구진의 연구내용을 요약하면 다음과 같다. 지방전구세포는 ER 스트레스에 대응하여 IRE1α라는 단백질을 활성화시킨다. 이 단백질은 ER 내에 상주하며, 未폴딩단백질반응(UPR: unfolded protein response)이라는 세포방어기전의 일환으로서 폴딩되지 않은 단백질을 감지하는 역할을 한다. 연구진은 IRE1α가 결핍된 세포를 만들어 관찰한 결과 이 세포들이 지방전구세포로부터 지방세포로 성숙하지 못한다는 것을 확인하였다. 이는 IRE1α가 지방세포의 발달경로를 구성하는 핵심요소라는 것을 의미한다.

연구진은 후속연구를 통하여 IRE1α의 기능을 구체적으로 연구하였다. 그 결과 IRE1α는 XBP1이라는 단백질을 새로운 형태(configuration)로 전환시키는 것으로 밝혀졌다.(XBP1은 전사인자로서, ER 스트레스의 해소에 관여하는 유전자를 발현시키는 데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.) 형태가 전환된 XBP1은 핵 안으로 이동하여 정상적 폴딩을 회복시키는 유전자를 활성화시켜 ER의 균형을 회복시켰다. 연구진은 또한 XBP1이 결핍된 경우에도 「지방전구세포 → 지방세포」의 성숙과정이 저해된다는 것을 발견하였다.

""ER은 새로운 단백질이 만들어지는 소기관으로서, 새로 만들어진 단백질은 폴딩되어 필요한 곳으로 수송된다. 未폴딩되거나 誤폴딩된 단백질은 ER의 스트레스를 유발하며, 이는 지방전구세포가 지방세포로 성숙하는 데 결정적인 영향을 미친다. UPR은 ER 스트레스를 해소하여 ER의 항상성을 유지시켜 주는 세포내 방어기전이다. ER에 결함이 생기면 지방전구세포는 지방세포로 분화할 수 없다.""고 연구진은 말했다.

비만의 일반적인 원인은 `신체활동의 결핍`과 `과식`으로 알려져 있지만, 지방세포의 생성에 관여하는 단백질의 돌연변이도 역시 비만을 초래할 수 있다. 이번 연구는 ER과 「IRE1α-XBP1 경로」가 지방세포의 생성과정에 관여한다는 것을 처음으로 밝힌 연구이다. 연구진은 XBP1이나 IRE1α를 표적으로 하여 신개념의 비만치료제를 개발하는 것이 가능할 것으로 보고 있다.

Reference: The IRE1-XBP1 Pathway of the Unfolded Protein Response Is Required for Adipogenesis, Cell Metabolism, Volume 9, Issue 6, 556-564, 3 June 2009.

출처 : 글로벌동향브리핑(GTB)』KIST